اولین مسلمان و پیرو محمد
به تاویل سنتی سنی، وقتی محمد اولین وحی خود را از فرشتهی جبرئیل (جبرائیل) گزارش داد، خدیجه اولین شخصی بود که حقیقت (الحق) یعنی اسلام را پذیرفت. پس از تجربه او در غار حراء، محمد با وضعیتی از ترس به خدیجه بازگشت و از او خواست که او را با یک کتان بپوشاند. پس از آرام شدن، تجربه را به خدیجه توصیف کرد، که او را با کلماتی تسکین داد که خدا قطعاً او را از هر خطری محافظت خواهد کرد و هرگز اجازه نخواهد داد کسی او را توهین کند، زیرا او مرد صلح و دیانت بوده و همیشه دست دوستی را به همه ارسال میکرد. برخی منابع نیز میگویند که همین زودتر از این، پسرعموی خدیجه، وارقه بن نوفل، پیامبری محمد را تأیید کرد.
یحیی بن عفیف نقل کرده است که یکبار در دورهٔ جاهلیت (پیش از ظهور اسلام) به مکه آمد تا توسط عباس بن عبدالمطلب، یکی از عموهای محمد مورد پذیرایی قرار گیرد. او گفت: "وقتی آفتاب شروع به طلوع کرد، مردی را دیدم که از مکانی نه چندان دور از ما بیرون آمد، به سمت کعبه روبرو شد و شروع به انجام نماز کرد. به سختی شروع کرد که یک پسرجوان نیز از راستش ایستاد، سپس یک زن هم پشت آنها ایستاد. وقتی به سجود آمد، پسر جوان و زن هم سجود کردند و وقتی بلند شد، آنها هم به همان شکل انجام دادند. وقتی به سجده رفت، آنها هم به سجده رفتند." او به تعجب خود از این اتفاق ابراز کرد و به عباس گفت: "این کاملاً عجیب است، ای عباس!" عباس پاسخ داد: "آیا واقعاً؟" و مهمانش را پرسید: "آیا میدانی کی او است؟" مهمان پاسخ منفی داد. "او محمد بن عبدالله، برادرزاده من است. آیا میدانی پسر جوان چه کسی است؟" او دوباره پرسید. "نه، به واقعیت نه"، مهمان پاسخ داد و عباس گفت: "او خدیجه بنت خویلد، همسر برادرزاده من است." این حادثه در کتب احمد بن حنبل و الطبرانی گنجانده شده است، هر یک به شیوهٔ خود در کتاب صحیح خود.
خدیجه همیشه از انجمن پیامبری محمد حمایت کرد و همیشه در کار او کمک میکرد، پیام او را اعلام میکرد و مخالفتهایی را با پیشگوئیهای او تحقیر میکرد. انگیزه او به محمد کمک کرد که به پیام او اعتقاد داشته باشد و اسلام را گسترش دهد. خدیجه نیز دارایی خود را در این مأموریت سرمایهگذاری کرد. وقتی مشرکین و اشراف قریش مسلمانان را تعرض کردند، او از پول خود برای آزاد کردن بردههای مسلمان و تأمین غذای جامعهٔ مسلمان استفاده میکرد.
در سال 616، قریش حاشیهای در مقابل طایفهٔ هاشم اعلام کردند. آنها به مسلمانان حمله کردند، آنها را بازداشت و زدند، که گاهی اوقات برای چند روز بدون غذا یا آب میماندند. خدیجه ادامه داد تا جامعه را تا زمانی که حاشیه برداشته شد، در سال 619 یا اوایل 620 حفظ کند.