ازدواج با محمد
خدیجه دوستی به نام نفیسه را به عهده داد تا به محمد مراجعه کند و از او بپرسد آیا به ازدواج ایشان علاقه دارد یا خیر. وقتی محمد به دلیل نداشتن منابع مالی برای تامین هزینه‌های زناشویی تردید کرد، نفیسه از او پرسید آیا به ازدواج با یک زن که بتواند خودش را تامین کند، علاقه دارد یا خیر. محمد پذیرفت که با خدیجه دیدار کند، و پس از این دیدار، ایشان با عموهای خود مشورت کردند. عموها به ازدواج راضی شدند و عموهای محمد او را همراهی کردند تا پیشنهاد رسمی ازدواج به خدیجه ارائه دهند.
مورد اختلاف این است که آیا حمزه بن عبدالمطلب، ابوطالب یا هر دو به اشتراک محمد در این کار شریک بوده‌اند. عموی خدیجه پیشنهاد را پذیرفت و مراسم ازدواج برگزار شد. در زمان ازدواج محمد حدود 23 تا 25 سال داشته است. بر اساس برخی منابع، خدیجه در آن زمان 40 سال داشت. با این حال، منابع دیگر مدعی‌اند که او در طول ازدواج حدود 28 یا 30 سال داشته‌است.
ازدواج‌های قبلی - نسخهٔ شیعی
ابن شهرآشوب از آقای مرتضی نجفی در کتاب‌های الشافی و السید شریف حسین موسوی در کتاب التلخیص، نقل کرده‌است که خدیجه اولین همسر پیامبر اسلام و او را پیش از ازدواج با محمد دیگری با دیگر مرده‌ها نداشت. در نظر گرفتن وضع فرهنگی و ادبیات در حجاز و مکان و جایگاه بلند خدیجه الکبری در میان دیگر افراد، احتمالاً نخواهیم دید که او به مردان از بنو تمیم یا بنو مخزوم (دو قبیله «پست») ازدواج کرده باشد. برخی باور دارند که دو فرزندی که به خدیجه نسبت داده می‌شود، فرزندان هاله، برادران خدیجه، بوده‌اند. پس از درگذشت همسر هاله، خدیجه به نگهداری از او و (پس از مرگ هاله) از فرزندان هاله ادامه داد.
ازدواج‌های قبلی - نسخهٔ سنی
خدیجه سه بار ازدواج کرد و از همه ازدواج‌های خود فرزندان داشت. در حالی که ترتیب ازدواج‌های او مورد بحث قرار دارد، به طور کلی باور می‌شود که ابتدا با عتیق بن عایض بن عبدالله المخزومی ازدواج کرد و سپس با مالک بن نباش بن زرگاری بن تمیمی. از عتیق، خدیجه دختری به نام هندة به دنیا آورد. این ازدواج خدیجه را بیوه گذاشت. با مالک دو دختر به نام‌های هاله و هند به دنیا آورد. مالک همچنین پیش از موفقیت تجارت خود بیوه گذاشت. خدیجه سپس پیشنهاد ازدواج به محمد داد.